人工智能在生物学研究中的应用：实际应用与挑战

数字信息技术»资源»人工智能在生物学研究中的应用：实际应用与挑战

生物学研究和人工智能几十年来一直小心翼翼地相互试探，但近年来，它们已成为不可或缺的合作伙伴。过去仅靠显微镜、移液器和笔记本就能完成的工作，如今依赖于能够分析数百万个数据点、预测人工无法解析的分子结构并提出新实验方案的算法。

科学的这一新阶段融合了计算生物学、数据科学、深度学习模型和开放平台，旨在解决从生命起源、复杂疾病诊断、精准医疗到药物设计等诸多问题。其结果是范式转变：生物学正在被真正地用代码书写。

从经典生物信息学到生物学中的深度学习

长期以来，生物学和人工智能的发展速度截然不同：生物学复杂多变，充满例外情况和具体情境，而传统算法则需要干净、同质且结构良好的数据才能稳定运行。这种矛盾一直是人工智能在实验室广泛应用的主要障碍之一。

然而，在计算生物学领域，人工智能并非新生事物：早在20世纪80年代，机器学习方法就已被应用于蛋白质和DNA序列的分类，神经网络也很快开始用于预测蛋白质二级结构。自那时起，这些技术已成为生物信息学的标准工具之一。

在讨论生物学中的人工智能时，区分“经典”机器学习技术和深度学习方法至关重要。监督式和非监督式机器学习已成功用于构建分类器（例如，区分“癌症”/“非癌症”样本）或根据表达模式对基因和样本进行分组，从而帮助生成假设并确定实验目标的优先级。

深度学习方法，尤其是深度神经网络，彻底改变了数据量庞大且信号高度结构化的特定领域，例如显微镜或组织病理学图像的分析。在这些领域，人工智能在检测细微且重复的模式方面远远超越了人类的能力。

并非所有生物学领域都能从中受益：拥有数百万条保存完好的序列的领域，例如UniProtKB这样的蛋白质数据库，为训练强大的模型提供了理想的环境。相比之下，规模小得多且异质性更高的特定相互作用数据库，目前还不足以让深度学习充分发挥其潜力。

蛋白质语言模型及其对结构生物学的推动作用

最令人惊讶的进展之一是将受自然语言处理启发而来的语言模型应用于蛋白质序列分析。正如文本模型可以学习语法和语义模式一样，经过数百万氨基酸序列训练的模型可以捕捉反映蛋白质结构、功能和进化规律的模式。

在近期针对蛋白质功能预测方法的国际评估中，例如CAFA5评估，绝大多数最佳模型都基于这种深度表征。它们利用UniProtKB等包含大量序列的数据库进行训练，能够泛化到特征不明确的蛋白质，从而预测其可能的功能。

这一进展进一步扩大了AlphaFold等模型的影响力，这些模型将利用人工智能预测蛋白质三级结构推向了前沿。正因如此，诺贝尔化学奖最近表彰了功能性人工蛋白质和结构预测算法的开发，将其视为一项重要的科学里程碑。

然而，这些模型也存在挑战：它们就像“黑箱”，难以解释。这催生了一个全新的子领域——可解释人工智能（XAI），该领域致力于揭示模型所使用的特定模式及其做出特定决策的原因——这在处理生物医学数据时至关重要。

除了结构之外，将蛋白质语言模型应用于注释未知基因功能正成为利用目前缺乏实验表征的数百万序列的重要工具。

人工智能将用于重构生命起源和原始代谢

计算生物学与人工智能的结合不仅着眼于未来，还能回溯进化时钟，探索生命的遥远过去。一个引人注目的例子是整合系统生物学研究所（I2SysBio）的工作，该研究所运用所谓的“生成代谢”策略，从最后共同祖先（LUCA）追溯到生命的早期阶段。

比较遗传学使我们能够估算物种间共同祖先的年龄：基因组越相似，它们的最后共同祖先就越近；基因组差异越大，我们就能追溯到更久远的过去。随着大量基因组测序数据的积累，LUCA（所有现今生物的共同祖先）的概念得到了完善，目前确定其存在时间约为4.200亿年前。

迄今为止，最大的挑战在于如何将早期地球的益生元化学与LUCA（最后共同祖先）已有的代谢系统联系起来。无论是自下而上（从简单的化学到生物学）还是自上而下（从现代生物体反向推导）的方法，都未能弥合这一鸿沟。

生成式代谢方法采用算法，从反应规则集中生成代谢网络。通过反向推导，它推断出LUCA可能拥有哪些祖先基因和酶，以及在特定的原始环境中哪些反应是可能的，从而将代谢空间扩展到今天已知的途径之外。

如此一来，人工智能便扮演起一种“分子侦探”的角色，能够重构假想的代谢途径，将现有反应与可能的益生元反应联系起来。这种方法广泛应用于合成生物学和代谢工程领域，在此被重新应用于解决一个重大谜题：复杂的代谢是如何从简单、无序的化学反应中演化而来的。

数据科学在生物学中的应用：从湿实验室到键盘

现代生物学研究已经高度数字化。如今，想要走在研究前沿的生物学家需要管理完整的基因组、高分辨率图像以及临床和环境数据，所有这些都需要整合到日益复杂的分析流程中。

在此背景下，应用于生物学的数据科学已成为一项至关重要的专业技能。能够将生物学、编程和统计学融会贯通的研究人员，其作用远不止于解读结果：他们还能设计数据驱动的实验、构建预测模型，并与工程师和计算机科学家紧密合作。

在基因组学领域，新一代测序（NGS）技术每次实验可产生数十亿条序列读段，如果没有强大的机器学习、统计学和分布式计算技术，这是无法处理的。这些工具能够用于基因组组装、疾病相关变异的识别以及基因表达谱分析（RNA-seq），从而发现哪些基因在不同条件下被激活或沉默。

系统生物学则依靠数据科学来重建基因调控网络、蛋白质-蛋白质相互作用和代谢通路。其目标不再是研究单个基因，而是将细胞理解为一个复杂的网络，定位关键的“节点”，并模拟如果这些节点发生改变，系统将如何变化。

另一个新兴领域是微生物组和宏基因组学的研究。人工智能可以帮助对单个样本中的数千种微生物进行分类，将微生物组成与饮食、疾病或治疗联系起来，并模拟微生物与其环境之间的生态相互作用。如果没有这些工具，微生物组就只是一长串无穷无尽的名称列表；而有了人工智能，它就变成了一个生物标志物和新治疗靶点的宝库。

深度学习在生物成像和子宫健康中的应用

现代显微镜技术能够生成日益复杂的三维和时间序列图像。人工分析所有这些图像是不切实际的，因此计算机视觉和深度学习已成为细胞生物学和医学领域不可或缺的工具。

目前的算法可以对细胞进行计数和分类、分割结构、检测数字活检中的肿瘤，并实时追踪细胞运动。这不仅节省了实验室人员的时间，而且还提高了分析的客观性和可重复性。

在子宫健康领域，系统生物学与人工智能的结合正在改变我们对子宫内膜异位症、阿舍曼综合征和某些类型不孕症等疾病的理解。以往的研究不再仅仅关注单一的生物标志物或孤立的图像，而是整合基因组学、蛋白质组学、组织学和临床数据，构建将子宫描述为一个动态系统的模型。

借助这些模型，可以开发个性化医疗工具，以优化生育治疗，根据每位患者的预期反应调整激素方案，并检测子宫功能障碍的早期生物标志物。像卡洛斯·西蒙基金会这样的机构正是致力于此类综合疗法的研究。

生命科学领域的开放项目和协作式人工智能生态系统

人工智能在生物学领域的有效应用不仅取决于拥有优秀的模型，还取决于构建开放的生态系统，使数据、工具和计算资源能够便捷获取。在此过程中，自由软件、学术云计算以及公私合作发挥着至关重要的作用。

例如，Red Hat Research 与Mass Open Cloud Alliance (MOC-A)开展合作，推广开放云，让大学、公共中心和公司共享基础设施：CPU、GPU、存储、大型数据库、工具和 AI 模型，这些资源都托管在碳中和的数据中心中。

例如，基于此，已部署了一个采用 Red Hat OpenShift AI 的平台用于药物发现实验，该平台用于论坛，研究人员可以在论坛中训练和测试开源模型，根据需要扩展资源，并在活动结束后继续访问他们的工作成果。

可及性至关重要：许多学术团体和地区医院缺乏足够的本地基础设施来支持大规模人工智能工作负载。像 MOC-A 这样的共享平台让更多人能够获得原本只有大型制药公司或顶尖研究中心才能享有的资源。

在生物医学领域，除了可访问性之外，透明度以及模型的可审核性和可调整性也至关重要。开源软件允许代码审查、根据本地环境调整模型，并创建针对特定工作流程量身定制的解决方案——这些都是封闭的专有工具难以实现的。

AI4LIFE、FAIR 数据和 AI 就绪图像模型

在欧洲，像AI4LIFE这样的项目致力于让没有高级编程经验的生物学家也能使用人工智能。他们的目标是弥合深度学习技术的强大功能与生命科学实验室日常实际情况之间的差距。

AI4LIFE 开发易于使用的生物图像分析平台，利用人工智能进行细胞分割、结构检测、特征提取等操作。所有这些都遵循 FAIR 数据原则（可定位、可访问、可互操作和可重用），并适用于“为人工智能做好准备”的图像集和模型。

该项目旨在推广图像数据集标注和文档化的标准，以便于重复使用，用于训练新模型或改进现有模型。这减少了重复处理数据的需要，节省了计算时间，并促进了团队间的合作。

AI4LIFE 的核心是BioImage 模型库，这是一个用于生物图像分析的模型社区资源库。科学家们可以在这里下载训练好的模型，将其应用于常用的分析工具，并贡献自己的模型，从而创建一个充满活力、不断完善的生态系统。

此外，该项目还组织诸如公开征集活动等举措，以支持特定应用案例，并举办“去噪挑战赛”，旨在开发和比较提升显微图像质量的方法。这种协作方式能够加速创新，提高新工具的知名度，并促进其应用。

新抗生素的发现和合理药物设计

将序列、语言模型和湿实验相结合的逻辑同样适用于解决一个关键问题：抗生素耐药性。由塞萨尔·德拉富恩特领导的机器生物学小组等实验室正在探索利用人工智能来定位和设计新的抗菌分子。

他们的策略是利用深度学习分析数百万种蛋白质和肽，这些蛋白质和肽来自现存生物和已灭绝物种，这种方法被称为“分子复活”：从过去拯救具有抗菌潜力的分子，并通过合成生物学对其进行优化。

这项工作的部分灵感来源于天然来源，例如两栖动物皮肤中的抗菌肽，利用人工智能对其进行修饰和改进，以最大限度地提高其对抗耐药菌的有效性，并最大限度地减少对人类微生物群的毒性和不良影响。

机器学习模型不仅能预测哪些序列可能具有抗生素活性，还能在进入实验室实验之前，帮助优化稳定性、溶解度、选择性和其他关键参数。这大大缩短了从最初构想到临床前候选药物的时间。

展望未来的科研生涯，掌握生物学、编程和人工智能技术的人才将处于算法辅助药物发现这一新范式的前沿。

人工智能与干细胞：重编程、疗法与挑战

另一个快速发展的领域是人工智能与干细胞生物学的交叉领域。该领域的研究重点不仅在于数据分析，还在于设计更高效、更安全的细胞处理流程，以应用于临床。

最受关注的进展之一是OpenAI与Retro Biosciences的合作，该合作改进了著名的山中因子，这些因子负责将成体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSCs）。利用专门用于生物学的AI模型，研究人员发现了具有更强重编程能力的变体。

研究结果表明，细胞重编程效率提高了50倍，DNA修复能力增强，细胞再生能力也更强。这为更有效、更安全的再生疗法铺平了道路，降低了重编程细胞发生突变或出现不良行为的风险。

与此同时，日本的一些研究团队正与谷歌等公司合作，利用人工智能技术实现诱导多能干细胞（iPS细胞）生产的自动化。他们的目标是标准化并优化生产流程的每个步骤，降低成本和变异性，从而使细胞疗法能够大规模应用。

人工智能还用于分析来自生物系统的复杂数据（系统生物人工智能类型方法），在早期阶段检测风险，根据每个患者的分子特征制定个性化治疗方案，并根据观察到的反应实时调整治疗方案。

潜在应用范围广泛，包括加速临床试验、降低成本、个性化再生医学、细胞再生，以及将人工智能融入生物医学流程的各个阶段。当然，这也带来了严峻的挑战：细胞异质性、安全风险、监管、伦理问题，以及对高质量数据的持续需求。

与此同时，欧盟的《人工智能法》等法规旨在确保这些进步在透明、人工监督和安全保障的框架下得到应用，尤其是在高风险的医疗应用中。

AlphaGenome与人类基因组的“暗物质”

如果说 AlphaFold 改变了我们对蛋白质折叠的理解，那么 AlphaGenome 现在的目标是将 DNA 代码转化为功能信息，尤其关注基因组中 98% 不编码蛋白质但却集中了与复杂疾病相关的大部分变异的区域。

AlphaGenome 由 Google DeepMind 团队开发，是一款基于深度学习的 AI 模型，它以人类和小鼠基因组为基础进行训练，能够分析长片段 DNA 并预测与基因和蛋白质调控相关的数千个遗传信号。

在标准化评估中，它的预测结果几乎在所有测试中都与其他领先模型持平或更优，这使得许多专家认为它是计算基因组学领域的一个分水岭。它解读非编码区域的能力使其成为破译基因组“暗物质”的关键工具。

实际意义非常重大：AlphaGenome 可以改善基因检测的解读，识别与病理相关的罕见变异，指导新疗法的开发，并模拟调控区域的突变如何改变基因表达。

来自 CNB-CSIC、弗朗西斯·克里克研究所或韦尔科姆·桑格研究所等中心的科研人员强调，虽然它不是解决所有问题的魔法棒，但它是一项杰出的工程成果，它整合了许多以前的想法，并将它们的性能提升到了一个更高的水平。

然而，他们也强调了一个关键点：这些模型严重依赖于训练数据的质量、多样性和标准化。未来面临的主要挑战是生成并共享可靠、开放且文档齐全的生物学数据，以支持下一代基因组人工智能的发展。

鉴于此，人工智能支持的生物学研究正在成为一个不断扩展的领域，海量数据集、先进模型、开放基础设施和跨学科合作的结合，正在重新定义科学问题的提出方式和答案的寻求方式，从生命的起源到当前医学中最个性化的疗法。